Forschungsprogramm

Darstellung des Forschungsprogramms

Forschungsthematik und langfristige Forschungsziele

Es ist ein neuartiges Konzept, die Redox-Regulation als universelles Steuerungselement der Signaltransduktion zu verstehen und es losgelöst vom oxidativen Stress zu betrachten. Prinzipien der Redox-Regulation haben das Potential, ähnlich wie das fundamentale Steuerungsprinzip der Phosphorylierung/Dephosphorylierung, Zellfunktionen reversibel zu koordinieren.

Die Redox-Regulation wird zunehmend als ein Element der zellulären Signaltransduktion verstanden. Ähnlich einer posttranslationalen Modifikation durch Phosphorylierung ist die Redox-Regulation ein essentielles Kommunikationsprinzip in der Netzwerk-basierenden Steuerung zellulärer Funktionen. Redox-Signale vermitteln dabei eine große Zahl an physiologischen Zellantworten, während eine „Entgleisung“ des Redox-Status entweder kausal oder epiphänomenologisch zur Krankheitsausbildung beitragen kann. Im Gegensatz zum "oxidativen Stress" beschreibt der Begriff "Redox-Regulation" daher eine reversible und physiologische Reaktion der Zelle, bei der Redox-Signale zur Signaltransduktion genutzt werden. In dem hier konzipierten Forschungsverbund wird unter dem Begriff Redox-Regulation die Regulation der Signaltransduktion als Konsequenz der Sauerstoffverfügbarkeit, der Bildung von Superoxid oder Stickstoffmonoxid bzw. deren Metabolite verstanden.

Thematische Schwerpunkte innerhalb der SFB-Initiative sind die Generierung Redox-aktiver Metabolite durch NADPH-Oxidasen und Mitochondrien sowie veränderte Bildungsraten an NO und O2 - bzw. deren Interaktion durch Expressionsregulation und/oder Aktivierung generierender oder antioxidativ wirkender Enzyme. Ziel ist es, die funktionellen Konsequenzen dieser physiologischen Steuerung für grundsätzliche zelluläre Reaktionen wie Proliferation, Differenzierung und Zellintegrität zu erarbeiten und zu verstehen, welchen Einfluss Sauerstoffmangel auf diese Prozesse ausübt. Zentrale Fragen sind (i) wie der basale oxidative Tonus zur Steuerung physiologischer Zellfunktionen beiträgt, (ii) wie Redox-Signale zur Zellprotektion beitragen, um Zellen vor Stressbedingungen zu schützen, und (iii) wie die Reaktionen von NO und O2 -, aber auch deren Interaktionen über spezifische reversible Proteinmodifikation oder Veränderungen im Proteom differentiell zur Steuerung der Redox-Regulation beitragen.

Abb.1: Prinzipien der Redox-Regulation

Zelluläre Reaktionen wie Aktivierung der Signaltransduktion und Änderung der Genexpression unterliegen der Redox-Regulation, wobei sich ein komplexes Regulationsschema ergibt. Redox-Modulatoren, wie die Sauerstoffkonzentration, die Aktivität antioxidativer Enzyme oder die Produktion von ROS und NO interferieren mit der Signalverarbeitung hinsichtlich Signaltransduktion bzw. Genexpression, aber auch über Rückkopplungen auf die Ebene der Zellstimulation. Dieses positive/negative Rückkopplungssystem erlaubt es, den Redox-Zustand jeweils neu einzustellen, um die Zelle idealerweise auf einen optimalen Funktionszustand zu justieren.