Teilprojekt 20

 

Funktion und Regulation des SUMO Systems in der Hypoxie



Leitung:

Prof. Dr. Stefan MĂŒller
Institut fĂŒr Biochemie 2
Goethe-UniversitÀt, Frankfurt am Main

Fachgebiet:

Pharmakologie, Immunpharmakologie

Zusammenfassung:

Mittelfristiges Ziel des Projektes war es, die Redox-abhĂ€ngige Kontrolle der zellulĂ€ren SUMO (Small-Ubiquitin-related modifier) Homöostase unter normalen und pathophysiologischen Bedingungen zu entschlĂŒsseln. Daraus sollte langfristig ein besseres VerstĂ€ndnis krankheitsrelevanter VerĂ€nderungen des SUMO-Gleichgewichts entwickelt werden und schließlich Komponenten des Ubiquitin-verwandten SUMO-Systems als mögliche therapeutische Angriffspunkte charakterisiert werden. SUMO wird in einem reversiblen post-translationalen Modifikationsprozess, der als SUMOylierung bezeichnet wird, an Lysinreste zellulĂ€rer Proteine konjugiert. Das Gleichgewicht von SUMO-Konjugation-Dekonjugation reguliert eine Vielzahl zellulĂ€rer Proteinwechselwirkungen und kontrolliert SchlĂŒsselprozesse, wie GenomstabilitĂ€t, Genexpressionsmuster, Ribosomenbiogenese oder ProteinqualitĂ€tskontrolle. Wir konnten zeigen, dass der Modifikationsstatus zellulĂ€rer Proteine insbesondere durch die AktivitĂ€t von SUMO-Dekonjugationsenzymen bestimmt wird. Hierbei katalysieren die sechs Mitglieder der SENP-Familie jeweils SUMO-Dekonjugation von spezifischen Untergruppen zellulĂ€rer SUMO-Zielproteinen. Eine zentrale neue Erkenntnis der Arbeiten war, dass ein verĂ€ndertes Redox-Gleichgewicht als Folge von Hypoxie oder der Bildung reaktiver Sauerstoffspezies die AktivitĂ€t von SENP-Proteasen selektiv und spezifisch inhibiert und dadurch zellulĂ€re SUMOylierungsmuster moduliert. So kommt es unter Hypoxie vor allem zu einem schnellen, reversiblen AktivitĂ€tsverlust der Isopeptidasen SENP1 und SENP3. Hieraus resultiert insbesondere eine gesteigerte SUMOylierung von Transkriptionsregulatoren, wie dem hypoxischen Masteregulator BHLHE40. Die verĂ€nderte SUMOylierung transkriptioneller Regulatoren scheint ein wichtiger Mechanismus zur Anpassung metabolischer AktivitĂ€t unter Sauerstoffmangel zu sein. Aktuelle Arbeiten in murinen Myokardinfarktmodellen weisen auf Ă€hnliche Mechanismen der SUMO-Regulation am ischĂ€mischen Herzen hin. In aktuellen Studien konnten wir außerdem zeigen, dass die Induktion reaktiver Sauerstoffspezies zur Inhibierung der SUMO-Dekonjugationsenzyme SENP6 und SENP7 fĂŒhrt. Da SENP6 und SENP7 die Bildung von polymeren SUMO-Ketten antagonisieren, fĂŒhrt dies zur Bildung von SUMO-Ketten an ausgewĂ€hlten Zielproteinen, wodurch diese fĂŒr den nachfolgenden Ubiquitin-abhĂ€ngigen Abbau markiert werden. Wir konnten zeigen, dass ĂŒber diesen Mechanismus insbesondere aggregations-anfĂ€llige RNA-bindende Proteine beseitigt werden. Unsere Ergebnisse zeigen, dass die Bildung von SUMO-Ketten Teil eines ProteinqualitĂ€tssystems ist, das zur BewĂ€ltigung von ROS-induziertem proteotoxischem Stress beitrĂ€gt. Unsere Arbeiten liefern außerdem erste Hinweise darauf, dass die Aktivierung dieses Systems bei neurodegenerativen Erkrankungen vorteilhaft sein könnte. Wir konnten mit unseren Arbeiten wichtige Aspekte der Regulation von SUMO-Homöostase unter physiologischen und pathophysiologischen Bedingungen aufklĂ€ren.

Links:

Institut fĂŒr Biochemie II (http://www.biochem2.com/)