Teilprojekt 14
Nox4-anhängige Mechanismen des neuropathischen Schmerz- und Pruritus-Signalings
Leitung:
Dr. Wiebke Kallenborn-GerhardtPharmakologisches Institut für Naturwissenschaftler
Goethe-Universität I Frankfurt am Main
Fachgebiet:
Pharmakologie, Schmerz- und EntzündungsforschungZusammenfassung:
Persistierende Schmerzen führen zu Sensibilisierungsprozessen im schmerzverarbeitenden (nozizeptiven) System, die sich klinisch als eine verstärkte Antwort auf nozizeptive Stimuli (Hyperalgesie), eine schmerzhafte Wahrnehmung nicht-nozizeptiver Reize (Allodynie) oder Spontanschmerzen äußern. Zum Zeitpunkt der ersten Antragsperiode zeigten erste Studien, dass reaktive Sauerstoffspezies (ROS) an der Schmerzsensibilisierung beteiligt sind. Unklar war jedoch, durch welche Quellen ROS im nozizeptiven System gebildet werden. Ziel der ersten Antragsperiode war daher, potenzielle ROS-Quellen im nozizeptiven System zu identifizieren und deren nachgeschalteten Signalwege zu charakterisieren. Wir konnten zeigen, dass die ROS-produzierenden NADPH-Oxidasen Nox2 und Nox4 in verschiedenen Zellpopulationen des nozizeptiven Systems lokalisiert sind und über unterschiedliche Signalwege die Sensibilisierungsprozesse bei neuropathischen Schmerzen maßgeblich steuern. Im weiteren Verlauf des Projektes wurden potenzielle Redox-Ziele im nozizeptiven System identifiziert und deren Bedeutung für die Schmerzverarbeitung untersucht. Hierbei stellte sich heraus, dass die cGMP-abhängige Proteinkinase Iα (cGKIα), die kleine GTPase Rab7 und das Calcium-bindende Protein S100A4 als Redox-Ziele im nozizeptiven System fungieren und zum Signalling bei neuropathischen oder inflammatorischen Schmerzen spezifisch beitragen. Weitere potenzielle Redox-Ziele wie Cystathionin-γ-Lyase (CSE) oder lösliche Epoxid-Hydrolase (sEH) scheinen jedoch an Sensibilisierungsprozessen im schmerzleitenden System nicht beteiligt zu sein. Insgesamt konnten im Rahmen der gesamten Antragsperiode verschiedene ROS-Quellen und Redox-Ziele im nozizeptiven System identifiziert und hinsichtlich ihrer Bedeutung für die Schmerzsensibilisierung charakterisiert werden.