Die Mechanismen der renalen Fibrogenese sind unbekannt, was die Entwicklung effektiver antifibrotischer Therapieansätze erschwert. Arbeiten im Rahmen dieses zeigen, dass die Komponenten der extrazellulären Matrix (ECM) nicht nur Strukturelemente darstellen, sondern in ihrer löslichen Form zu Rezeptor-vermitteltem Signaling befähigt sind. Neu ist, dass, Biglycan und Decorin, zwei Proteoglycane der ECM, durch die Molekül-spezifische Regulation des ROS-Signalings sterile Inflammation und Fibrogenese in der Niere entscheidend beeinflussen. Dabei konnten wir zeigen, dass Biglycan durch Clustering der Toll-like Rezeptoren (TLR) 2 und 4 mit P2X7-Purinorezeptoren und konsekutiver Induktion von Nox2/4 und nachfolgender ROS-Generation die kanonische NLRP3-Inflammasom/Caspase-1/IL-1β-Kaskade in Makrophagen und bei Lupus Nephritis aktiviert. Zusätzlich fanden wir heraus, dass Biglycan via TLR2/4-Semaphorin3A-Rac1-ROS-Signaling Veränderungen des Aktin-Zytoskeletts in Podozyten induziert und dadurch eine Albuminurie verursacht.
Darüber hinaus konnten wir eine klinisch interessante Beobachtung machen, dass Biglycan als hochaffiner Ligand des TLR4-Ko-Rezeptors CD14, ROS generiert und damit die Rekrutierung und Entzündung von M1-Makrophagen verursacht. Im Gegensatz dazu stimuliert Biglycan über eine Interaktion mit dem CD44-Ko-Rezeptor die Autophagie von M1-Makrophagen, was zu M2-Polarisation und Nierenregeneration führt. Diese Befunde könnten die Grundlage für eine neuartige anti-proteinurische bzw. anti-inflammatorische Therapie bei entzündlichen Nierenerkrankungen darstellen.

Links:

Institut für Allgemeine Pharmakologie und Toxikologie (http://www.kgu.de/zpharm/allg/)