Teilprojekt 05

 

Crosstalk zwischen Matrix und ROS-Signaling bei renaler Inflammation und Fibrose



Leitung:

Prof. Liliana Schaefer
Institut f├╝r Allgemeine Pharmakologie und Toxikologie
Goethe-Universit├Ąt, Frankfurt am Main

Fachgebiet:

Pharmakologie, Nephrologie

Zusammenfassung:

Die Mechanismen der renalen Fibrogenese sind unbekannt, was die Entwicklung effektiver antifibrotischer Therapieans├Ątze erschwert. Arbeiten im Rahmen dieses zeigen, dass die Komponenten der extrazellul├Ąren Matrix (ECM) nicht nur Strukturelemente darstellen, sondern in ihrer l├Âslichen Form zu Rezeptor-vermitteltem Signaling bef├Ąhigt sind. Neu ist, dass, Biglycan und Decorin, zwei Proteoglycane der ECM, durch die Molek├╝l-spezifische Regulation des ROS-Signalings sterile Inflammation und Fibrogenese in der Niere entscheidend beeinflussen. Dabei konnten wir zeigen, dass Biglycan durch Clustering der Toll-like Rezeptoren (TLR) 2 und 4 mit P2X7-Purinorezeptoren und konsekutiver Induktion von Nox2/4 und nachfolgender ROS-Generation die kanonische NLRP3-Inflammasom/Caspase-1/IL-1╬▓-Kaskade in Makrophagen und bei Lupus Nephritis aktiviert. Zus├Ątzlich fanden wir heraus, dass Biglycan via TLR2/4-Semaphorin3A-Rac1-ROS-Signaling Ver├Ąnderungen des Aktin-Zytoskeletts in Podozyten induziert und dadurch eine Albuminurie verursacht.
Dar├╝ber hinaus konnten wir eine klinisch interessante Beobachtung machen, dass Biglycan als hochaffiner Ligand des TLR4-Ko-Rezeptors CD14, ROS generiert und damit die Rekrutierung und Entz├╝ndung von M1-Makrophagen verursacht. Im Gegensatz dazu stimuliert Biglycan ├╝ber eine Interaktion mit dem CD44-Ko-Rezeptor die Autophagie von M1-Makrophagen, was zu M2-Polarisation und Nierenregeneration f├╝hrt. Diese Befunde k├Ânnten die Grundlage f├╝r eine neuartige anti-proteinurische bzw. anti-inflammatorische Therapie bei entz├╝ndlichen Nierenerkrankungen darstellen.

Links:

Institut f├╝r Allgemeine Pharmakologie und Toxikologie (http://www.kgu.de/zpharm/allg/)