Teilprojekt 13

 

Mechanismen und Konsequenzen defekter Redox-Kontrolle von Kv4.3-Kanälen bei Morbus Parkinson



Leitung:

Prof. Dr. Jochen Roeper
Institut fĂĽr Neurophysiologie
Goethe-Universität, Frankfurt am Main

Fachgebiet:

Neurophysiologie

Zusammenfassung:

Zwei Ziele standen über den Förderungszeitraum im Mittelpunkt des Interesses. Zunächst sollte die funktionelle Bedeutung des physiologischen Redox-Signallings in dopaminergen (DA-) Mittelhirnneuronen definiert werden. Auf dieser Basis sollten dann in Folge die pathophysiologischen Auswirkungen einer erhöhten oxidativen Belastung im Rahmen von Maus-Modellen des Morbus Parkinson identifiziert werden. Zu beiden Fragen konnten im Teilprojekt klare wissenschaftliche Fortschritte erzielt werden. So konnten wir erstmals zeigen, dass Redox-sensitive K-ATP-Kanäle in einer Subpopulation von DA-Neuronen in der medialen Substantia nigra (mSN) eine überraschende und Verhaltens-relevante Rolle spielt. Wir zeigten, dass die Expression von funktionellen K-ATP-Kanälen in diesen Neuronen notwendig ist, um in vivo hochfrequente Entladungsmuster, sogenannte Bursts, zu generieren. Weiterhin demonstrierten wir das dieses spezielles neuronale Entladungsmuster in mSN-DA-Neuronen essential für die Aktivierung explorativer Erkundung von neuen Umgebungen ist. Nachfolgende Einzelkanal-Studien zeigten, das K-ATP-Kanäle durch mitochondrialen Calcium-Einstrom reguliert werden. Leider ist das in Folge mitochondrial-generierte Redox-Signal noch nicht identifiziert. Unsere aktuellen Studien weisen darauf hin, dass der K-ATP-Kanal auch für die pathophysiologische Signaltransduktion im Kontext von Morbus Parkinson relevant ist. So zeigten wir, dass toxische alpha-synuclein-Aggregate in niedrigen nanomolaren Konzentrationen zu einer K-ATP-Kanal-Aktivierung in lateralen DA-SN-Neuronen führen. Hingegen bewiesen unsere chronischen in vivo-Studien an transgenen alpha-synuclein-überexprimierenden Mausmodellen, das nicht nur physiologische Redox-Regulation im Kontext von PD verstärkt wird, sondern auch neue Kanalproteine einer Redox-abhängigen Regulation unterliegen. Wir identifizierten Kv4.3 A-Typ-Kanäle in SN-DA-Neuronen die durch eine reversible Oxidation altersabhängig inaktiviert wurden und so schon im prodromalen Stadium von PD zu einer in vivo-Hyperaktivität vulnerabler DA-Neuronen führen. Es bleibt nun zu klären, ob eine therapeutische Korrektur dieser oxidativen Kanalmodifikation therapeutisch nutzbar ist.

Links:

Institut fĂĽr Neurophysiologie (http://www.physiologie.uni-frankfurt.de/Indoor/Zphys2/)